Clozapina: cos'è, come funziona ed effetti collaterali

Cos'è la clozapina?

La clozapina è un antipsicotico atipico appartenente alla classe delle dibenzodiazepine. Si usa nelle forme gravi di schizofrenia resistenti ad altri farmaci. È indicata solo dopo il fallimento di almeno due antipsicotici, incluso uno di seconda generazione, come l'olanzapina (Zyprexa), la quetiapina (Seroquel) o il risperidone (commercializzato come Risperdal).

È considerata un farmaco di seconda linea a causa dei potenziali effetti collaterali. Usata correttamente, però, offre risultati clinici superiori a qualsiasi altro antipsicotico disponibile.

La clozapina agisce su più sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare dopamina e serotonina. È anche nota per il suo effetto sedativo marcato, sebbene non sia il suo scopo terapeutico principale.

Origini del farmaco e primi casi di agranulocitosi

La clozapina arriva in Europa nel 1971. Tuttavia, il produttore la ritira dal mercato già nel 1975, a causa di gravi eventi avversi (Idänpään-Heikkilä et al., 1975). Si erano verificati, infatti, casi di agranulocitosi, una condizione che abbassa pericolosamente il numero dei globuli bianchi nel sangue, in particolare i neutrofili. In alcuni casi, tale condizione può rivelarsi fatale perché lascia il paziente praticamente senza difese contro le infezioni.

Nel 1989, dopo nuovi studi clinici (Kane J et al., 1988), la Food and Drug Administration statunitense ne approva definitivamente l'uso, a condizione di un programma di monitoraggio ematologico obbligatorio.

Da allora, resta il farmaco più efficace per la schizofrenia resistente, sempre con le cautele necessarie a ridurre il rischio di eventi avversi gravi.

Esempi di farmaci che contengono la clozapina

I principali medicinali in commercio che contengono clozapina come principio attivo sono:

• Leponex®, utilizzato in Italia
• Clozaril®, nome originale usato negli Stati Uniti
• Clozapina Accord
• Clozapina Aurobindo
• Clozapina Chiesi
• Clozapina Doc
• Clozapina Hexal
• Clozapina Teva

Sono disponibili in compresse da 25 mg, 100 o 200 mg, a seconda del produttore e del mercato di riferimento.

A cosa serve la clozapina?

La clozapina è prescritta secondo le indicazioni ufficiali del foglietto illustrativo, in caso di:

• schizofrenia resistente ad altri trattamenti: riguarda chi non risponde ad almeno due antipsicotici diversi, incluso uno di seconda generazione, ad esempio l'aripiprazolo (Abilify), l'amisulpride (Solian) o il Latuda;
• disturbi psicotici in patologie neurologiche: in casi selezionati, può essere utilizzata con cautela anche per trattare psicosi correlate al morbo di Parkinson quando altri trattamenti non risultano efficaci.

Utilizzi off-label. Si parla di uso off-label quando un farmaco viene prescritto per una condizione diversa da quelle autorizzate nella scheda tecnica. È una pratica legale e frequente in psichiatria, ma richiede sempre una valutazione caso per caso del rapporto rischio-beneficio:

• disturbo bipolare e depressione psicotica: e prove scientifiche a favore di un uso off-label sono limitate;
• rischio di suicidio in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo: secondo le linee guida dell'American Psychiatric Association (2020), la clozapina è l'unico antipsicotico che riduce in modo significativo il rischio di suicidio in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo.

Molti pazienti riferiscono che la clozapina "fa dormire". Questo non è però un segno della sua efficacia, e l'effetto sedativo va gestito con attenzione.

Come funziona la clozapina?

La clozapina agisce su diversi recettori cerebrali:

• recettori dopaminergici: a differenza degli antipsicotici tipici, la clozapina si lega poco ai recettori D2, quelli più coinvolti nel controllo del movimento. Questo legame debole spiega il basso rischio di effetti extrapiramidali come rigidità, tremori, distonie che invece sono più frequenti con gli antipsicotici classici;
• recettori serotoninergici: il blocco dei recettori 5-HT2A migliora soprattutto i sintomi negativi della schizofrenia, come apatia e isolamento sociale;
• recettori istaminergici (H1): spiegano la sedazione marcata, uno degli effetti più segnalati dai pazienti. Può essere utile in alcuni casi, ma va sempre monitorato;
• recettori muscarinici: contribuiscono al controllo dei sintomi, ma possono causare effetti anticolinergici come stipsi, bocca secca e vista offuscata;
• recettori adrenergici: possono abbassare la pressione e causare ipotensione ortostatica, soprattutto a inizio cura.

Nel complesso, la clozapina resta un antipsicotico unico per efficacia, ma con rischi che richiedono un monitoraggio costante.

Posologia: come si assume la clozapina?

Il dosaggio va aumentato in modo graduale, per ridurre il rischio di effetti collaterali. Le formulazioni disponibili sono compresse da 25, 100 e 200 mg.

Fase	Dose	Note
Giorno 1	12,5 mg, una o due volte al giorno	Dose di partenza
Giorno 2	25 mg, una o due volte al giorno
Prime 2-3 settimane	Aumento graduale di 25–50 mg al giorno	Fino a raggiungere circa 300 mg al giorno
Se necessario, in seguito	Ulteriori aumenti di 50–100 mg ogni 3-4 giorni, meglio se settimanali
Dose di mantenimento	200–450 mg al giorno	Spesso con la quota maggiore alla sera, per sfruttare l'effetto sedativo

Esami ematologici obbligatori

La clozapina aumenta il rischio di neutropenia (riduzione del numero di neutrofili sotto la soglia normale) e agranulocitosi, la forma più grave di neutropenia. Per questo il trattamento richiede un monitoraggio periodico obbligatorio della conta assoluta dei neutrofili (ANC).

Come indicato nella Nota Informativa di AIFA dell'8 settembre 2025, il monitoraggio si basa oggi solo sull'ANC, non più sui globuli bianchi totali. La frequenza dei controlli si riduce progressivamente nel tempo, se non compaiono episodi di neutropenia.

Fase del trattamento	Frequenza del controllo ANC
Prime 18 settimane	Ogni settimana
Dalla 19ª settimana fino al completamento del 1° anno	Ogni mese
Dopo 1 anno, senza episodi di neutropenia	Ogni 12 settimane (trimestrale)
Dopo 2 anni, senza episodi di neutropenia	Una volta all'anno

Questo schema di monitoraggio è stato confermato da un ampio studio su oltre 26.000 pazienti pubblicato su The Lancet Psychiatry nel 2024. Questo studio ha misurato come cambia nel tempo il rischio di neutropenia grave (ANC sotto 1,0×10⁹/L), trovando che il rischio è molto più alto nei primi 6 mesi di terapia. Dopo 2 anni di trattamento continuativo, senza episodi pregressi, il rischio residuo diventa trascurabile.

Avvertenze: cosa bisogna sapere prima di assumere la clozapina?

In accordo al foglietto illustrativo, prima di prescrivere la clozapina il medico valuta:

• reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS): rara ma può essere pericolosa per la vita. Se compaiono segni sospetti, la clozapina va sospesa subito e non va più ripresa;
• rischio di agranulocitosi e neutropenia: è la complicanza più severa. Per questo serve il monitoraggio ANC descritto sopra, con interruzione immediata se il valore scende sotto
   a 1000/mm3 (1,0×10⁹/L). Il rischio è raro: una meta-analisi su oltre 450.000 pazienti (Acta Psychiatrica Scandinavica, 2018) lo stima sotto l'1%;
• rischio di miocardite e cardiomiopatia: rischio raro ma serio. Compare soprattutto nei primi mesi. E' previsto un protocollo di monitoraggio. Febbre, dolore al petto o affanno vanno segnalati subito al medico;
• crisi convulsive: il rischio aumenta con dosaggi elevati, soprattutto oltre i 450 mg al giorno;
• Effetti metabolici: aumento di peso, dislipidemie e resistenza insulinica;
• ipotensione: più frequente a inizio cura e durante aumenti rapidi del dosaggio;
• stipsi severa: spesso sottovalutata, ma può evolvere in complicanze gravi come l'ileo paralitico. Va segnalata al medico se persiste.

Quali sono le principali interazioni farmacologiche?

• Benzodiazepine. Aumenta il rischio di collasso circolatorio, che in rari casi può portare ad arresto cardiaco o respiratorio.
• Farmaci ad azione mielosoppressiva (es. carbamazepina, cloramfenicolo). Aumentano il rischio di danno al midollo osseo, aggravando quello già legato alla clozapina stessa.
• Acido valproico. Aumenta il rischio di neutropenia e miocardite indotte dalla clozapina.
• Fluvoxamina (un antidepressivo) e, in misura minore, caffeina, ciprofloxacina e contraccettivi ormonali. Bloccano l'enzima epatico CYP1A2, che smaltisce la clozapina, facendone salire i livelli nel sangue.
• Fumo di tabacco e farmaci come l'omeprazolo. Attivano il CYP1A2 e abbassano i livelli di clozapina, con rischio di perdita di efficacia.
• Litio. L'uso concomitante aumenta il rischio di sindrome neurolettica maligna.

La sospensione del trattamento non deve essere improvvisa. L'interruzione brusca può causare una ricaduta psicotica e, se il farmaco viene ripreso dopo un'interruzione, serve una nuova titolazione graduale.

Quali sono gli effetti collaterali della clozapina?

Gli effetti collaterali della clozapina possono essere lievi, moderati o severi. In ogni caso, devono essere valutati sempre con attenzione. Tra i più frequenti:

• sedazione marcata;
• aumento di peso;
• ipotensione;
• tachicardia;
• ipersalivazione tipicamente serale o notturna;
• stipsi;
• sonnolenza;
• capogiri.

Meno comunemente:

• febbre;
• aumento degli enzimi epatici;
• nausea e disturbi gastrointestinali.

Tra gli effetti gravi, seppur rari:

• agranulocitosi e neutropenia grave;
• miocardite;
• crisi epilettiche;
• ileo paralitico;
• sindrome neurolettica maligna.

Tra gli effetti collaterali a lungo termine:

• aumento di peso;
• rischio cardiovascolare.

Cosa succede per un sovradosaggio da clozapina?

Il sovradosaggio di clozapina può essere un evento estremamente pericoloso. I sintomi includono:

• sedazione profonda;
• confusione;
• tachicardia o aritmie;
• ipotensione severa;
• depressione respiratoria;
• crisi epilettiche;
• coma.

Il trattamento richiede intervento medico immediato, supporto vitale e monitoraggio intensivo. Non esiste un antidoto specifico.

Considerazioni finali

La clozapina resta un antipsicotico unico ed efficace, oggi considerato il trattamento di riferimento per la schizofrenia resistente. Il suo uso richiede però un monitoraggio rigoroso, una titolazione attenta e un controllo clinico costante, per i possibili effetti collaterali.

Proprio per questo, la clozapina si prescrive solo quando il rapporto tra rischio e beneficio è chiaramente favorevole. Non è mai una prima scelta automatica, ma una decisione ponderata caso per caso. Ed è altrettanto importante ricordare che il farmaco, da solo, non basta.

La clozapina funziona meglio, e in modo più stabile nel tempo, quando è affiancata da un percorso di psicoterapia. Nella schizofrenia resistente il trattamento farmacologico e quello psicologico non sono due strade alternative, ma le due metà della stessa cura.