Clozapina: cos'è, come funziona ed effetti collaterali

Cos'è la clozapina?

La clozapina è un antipsicotico atipico appartenente alla classe delle dibenzodiazepine. Si tratta di un rimedio indicato per le forme gravi di schizofrenia resistenti ad altri antipsicotici. È considerata un farmaco di seconda linea a causa dei potenziali effetti collaterali, ma quando utilizzata correttamente può offrire un miglioramento clinico significativo maggiore di qualunque altro antipsicotico a disposizione.

La clozapina agisce su diversi sistemi neurotrasmettitoriali, in particolare dopamina e serotonina, ed è conosciuta anche per le sue spiccate proprietà sedative, sebbene questo effetto non sia il suo scopo terapeutico principale.

La molecola è utilizzata da decenni ed è riconosciuta come il trattamento farmacologico più efficace in caso di schizofrenia refrattaria. Tuttavia, richiede un attento monitoraggio ematologico finalizzato a prevenire complicanze come l'agranulocitosi, che consiste in una riduzione significativa dei globuli bianchi nel flusso ematico.

Origini del farmaco e primi casi di agranulocitosi

La clozapina, essendo stata introdotta in Europa nel 1971. Tuttavia, la molecola fu ritirata dal mercato dal suo stesso produttore nel 1975, a causa di alcuni eventi avversi. Si erano verificati, infatti, casi di agranulocitosi, patologia che abbassa pericolosamente il numero dei globuli bianchi nel sangue, con particolare riferimento ai granulociti neutrofili. In alcuni casi, tale condizione può rivelarsi fatale.

Nel 1989, dopo diversi test scientifici volti a dimostrare l'efficacia della molecola nella cura della schizofrenia, la Food and Drug Administration statunitense decise di approvarne definitivamente l'uso. Da allora, in seguito alla sua comprovata efficacia nella riduzione dei sintomi, maggiore di qualunque altro farmaco antipsicotico a disposizione, il suo ambito di applicazione principale è il trattamento della schizofrenia resistente ad altri antipsicotici, seppur con cautele e monitoraggi necessari ad evitare il rischio di eventi avversi gravi. 

Esempi di farmaci che contengono la clozapina

I principali medicinali in commercio che contengono clozapina come principio attivo sono:

• Leponex, utilizzato in Italia
• Clozaril, nome originale usato negli Stati Uniti
• Clozapina Accord
• Clozapina Aurobindo
• Clozapina Chiesi
• Clozapina Doc
• Clozapina Hexal

I farmaci appena elencati sono disponibili in diverse formulazioni, incluse compresse da 25 mg, 100 mg, a seconda del produttore e del mercato di riferimento.

A cosa serve la clozapina?

La clozapina è prescritta in caso di:

1. Schizofrenia resistente ad altri trattamenti. La sua indicazione principale riguarda i pazienti che non rispondono adeguatamente ad almeno due diversi antipsicotici appartenenti alla classe degli antipsicotici
2. Riduzione del rischio di comportamento suicidario. La clozapina è l'unico antipsicotico che ha dimostrato un'efficacia significativa nel ridurre il rischio di suicidio in pazienti schizofrenici o schizoaffettivi
3. Disturbi psicotici in patologie neurologiche. In casi selezionati, può essere utilizzata (con cautela) anche per trattare psicosi correlate al morbo di Parkinson quando altri trattamenti non risultano efficaci
4. Episodi psicotici gravi non controllati da altri farmaci. Considerato il suo meccanismo d'azione, può essere impiegata in situazioni cliniche complesse in cui altri antipsicotici risultano inefficaci o solo parzialmente efficaci
5. Disturbo bipolare e depressione psicotica.Esistono modeste evidenze scientifiche che suggeriscono l'uso off-label della clozapina nella depressione psicotica e nel disturbo bipolare grave

Nonostante molti pazienti riportino che la clozapina "faccia dormire", questo non è un indicatore della sua efficacia né del suo scopo terapeutico principale. Anzi, tale effetto deve essere gestito con cautela.

Come funziona la clozapina?

La clozapina esercita la sua azione attraverso un complesso meccanismo, che coinvolge diversi recettori cerebrali:

• Recettori dopaminergici. A differenza degli antipsicotici tipici, la clozapina ha una debole affinità con i recettori dopaminergici D2 e una maggiore affinità con i recettori D1, D3 e D4. Questa caratteristica contribuisce al suo effetto antipsicotico e, allo stesso tempo, riduce la probabilità di effetti extra-piramidali (rigidità, tremori, distonie)
• Recettori serotoninergici. L'antagonismo sui recettori 5-HT2A svolge un ruolo significativo nel miglioramento dei sintomi negativi della schizofrenia
• Recettori istaminergici (H1). L'azione su questi recettori spiega la sedazione marcata e il motivo per cui molte persone riferiscono che la clozapina. Questo effetto può essere utile per alcuni pazienti, ma deve essere valutato attentamente
• Recettori muscarinici. Ciò contribuisce sia a effetti positivi sul controllo psichiatrico sia a possibili effetti collaterali anticolinergici, quali stipsi, secchezza delle fauci e visione offuscata
• Recettori adrenergici. L'azione su questi recettori può influenzare la pressione sanguigna e causare ipotensione ortostatica, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento

Nel complesso, la clozapina è considerata un antipsicotico unico per efficacia e profilo d'azione, sebbene associato a rischi che richiedono un monitoraggio costante.

Posologia: come si assume la clozapina?

Il dosaggio della clozapina deve essere aumentato gradualmente, allo scopo di ridurre il rischio di effetti collaterali e complicanze. Come accennato, le formulazioni disponibili includono compresse da 25 mg, 100 mg e 200 mg.

In genere, il medico. La dose aumentata lentamente nel corso dei giorni o delle settimane. Secondo quanto riportato dalle principali linee guida internazionali, la dose suddivisa in una o somministrazioni.

In ogni caso, la risposta al farmaco variabile: alcuni pazienti rispondono bene a dosi molto basse, mentre per altri sono necessari dosaggi ben più consistenti. Una ricerca scientifica pubblicata dal MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics di Cardiff, in Galles,  ha evidenziato quanto la genetica individuale e l'etnia giochino un ruolo cruciale nel determinare quanto farmaco rimane in circolo, rendendo necessaria una prescrizione 'su misura'.. Particolarmente rilevante, inoltre, è lo status di fumatore di tabacco attivo: l’aumento o diminuzione dell’abitudine tabagica può modificare la dose efficace di clozapina da assumere durante la giornata. È importante sottolineare che non è la nicotina a interferire con il farmaco, bensì gli idrocarburi prodotti dalla combustione del tabacco.

Esami ematologici obbligatori

Poiché la clozapina può influire sulla conta dei globuli bianchi, sono necessari esami del sangue a scadenza settimanale per le prime 18 settimane di trattamento, quindi, successivamente. mensili per l'intera durata del trattamento e per 4 settimane dopo la sospensione.

La frequenza dei controlli può variare molto in base alle condizioni di salute del paziente e alle normative locali.

Avvertenze: cosa bisogna sapere prima di assumere la clozapina?

Prima di prescrivere la clozapina, il medico deve valutare determinati aspetti, tra cui:

• Rischio di agranulocitosi e neutropenia. Si tratta della complicanza più severa, che consiste nella possibile riduzione dei neutrofili. Ciò può compromettere le difese immunitarie del paziente e aumentare il rischio di infezioni potenzialmente fatali. Per evitare quanto detto, è necessario un monitoraggio costante, nonché la sospensione della terapia qualora il numero di globuli bianchiscenda al di sotto del valore critico di 3.0 x 10⁹/L
• Rischio di miocardite e cardiomiopatia. Durante i primi due mesi circa di terapia sussiste il rischio, seppur raro, di infiammazione del muscolo cardiaco
• Crisi convulsive. L'aumento del dosaggio può peggiorare il rischio di convulsioni. È bene sottolineare come ciò accada soltanto in presenza di dosaggi particolarmente elevati (soprattutto oltre i 450mg/die)
• Effetti metabolici. La clozapina è correlata con aumento ponderale, dislipidemie e resistenza insulinica
• Ipotensione. Il rischio è maggiore all'inizio del trattamento e durante aumenti rapidi del dosaggio
• Stipsi severa. È uno degli effetti collaterali più sottovalutati in assoluto. Tuttavia, resta una condizione potenzialmente grave, da monitorare frequentemente e attentamente.
• Interazioni farmacologiche. La clozapina può interagire con benzodiazepine (aumentando il rischio di sedazione), antidepressivi, antiepilettici e farmaci che influenzano il metabolismo epatico (CYP1A2 e CYP3A4)
• La sospensione del trattamento non deve essere improvvisa. L'interruzione brusca del trattamento, infatti, può causare ricadute psicotiche e riesporre al rischio di effetti avversi che si verificano nelle fasi iniziali di cambiameto (agranulocitosi o miocardite).
• Abuso di fumo e caffeina. Il fumo può ridurre i livelli plasmatici della clozapina, mentre la caffeina può aumentarli

Quali sono gli effetti collaterali della clozapina?

Gli effetti collaterali della clozapina possono essere lievi, moderati o severi. In ogni caso, devono essere valutati sempre con attenzione. Tra quelli segnalati più di frequente figurano:

• Sedazione marcata
• Aumento di peso
• Ipotensione
• Tachicardia
• Ipersalivazione tipicamente serale/notturna
• Stipsi
• Sonnolenza
• Capogiri

Più raramente è possibile sperimentare:

• Febbre
• Aumento degli enzimi epatici
• Nausea
• Disturbi gastrointestinali
• Effetti collaterali gravi
• Agranulocitosi e neutropenia grave
• Miocardite
• Crisi epilettiche
• Ileo paralitico
• Sindrome neurolettica maligna

Tra gli effetti collaterali a lungo termine possiamo trovare:

• aumento significativo di peso
• rischio cardiovascolare

Cosa succede per un sovradosaggio da clozapina?

Il sovradosaggio di clozapina può essere un evento estremamente pericoloso. I sintomi includono:

• sedazione profonda
• confusione
• tachicardia o aritmie
• ipotensione severa
• depressione respiratoria
• crisi epilettiche
• coma

Il trattamento richiede intervento medico immediato, supporto vitale e monitoraggio intensivo. Non esiste un antidoto specifico.

Considerazioni finali

La clozapina è un antipsicotico unico ed efficace, attualmenteconsiderato il trattamento di riferimento per la schizofrenia resistente. Tuttavia, il suo utilizzo richiede monitoraggio rigoroso, una titolazione attenta e un costante controllo clinico, a causa dei possibili effetti collaterali, in alcuni casi potenzialmente invalidanti. 

Le formulazioni disponibili, compresse da 25 mg, 100 mg e 200 mg, permettono una personalizzazione del trattamento, ma richiedono che la gestione dello stesso venga affidata a professionisti qualificati.

Se gestita correttamente, la clozapina può migliorare in maniera significativa la qualità di vita dei pazienti, ridurre il rischio di suicidio e favorire una maggiore stabilità psicopatologica nel lungo periodo.